Circulación. 10 de diciembre de 2025. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075903. En línea antes de imprimir.
ANTECEDENTES: La fibrosis cardíaca es un determinante importante de los resultados clínicos adversos de muchas enfermedades cardíacas; Actualmente, falta una estrategia terapéutica dirigida directamente a los fibroblastos. El estrés nitrosativo mediado por óxido nítrico se asocia con lesión cardíaca, y el exceso de óxido nítrico puede desencadenar S-nitrosilación (SNO) a cisteína tiol específica. Este estudio tiene como objetivo investigar el papel del SNO en la fibrosis cardíaca e identificar un posible objetivo terapéutico.
MÉTODOS: El análisis proteómico de SNO se realizó en tejido cardíaco aislado tanto de ratones sometidos a constricción aórtica transversal como de ratas hipertensas espontáneas. Se identificó un SNO elevado de la piruvato quinasa M2 (PKM2) en los fibroblastos cardíacos, que simplemente se detectó en los cardiomiocitos. Se utilizaron ratones knockout para PKM2 específicos de fibroblastos cardíacos y ratones transfectados con mutante de PKM2 de tipo salvaje o resistente a SNO para determinar la participación del SNO de PKM2 (SNO-PKM2) en la fibrosis cardíaca. Se realizaron proteómica imparcial y coinmunoprecipitación combinadas con análisis de espectrometría de masas para explorar los efectores que median la activación de fibroblastos cardíacos inducida por SNO-PKM2. Se demostró que un medicamento recientemente aprobado para un trastorno sanguíneo poco común, el mitapivat, alivia la fibrosis cardíaca de manera dosis dependiente.
RESULTADOS: El SNO de PKM2 en las cisteínas 49 y 326 aumentó en el tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardíaca, en el tejido cardíaco de modelos murinos de fibrosis cardíaca y en los fibroblastos cardíacos estimulados con angiotensina II. SNO-PKM2 redujo la actividad de la piruvato quinasa y la tetramerización de PKM2, y la desactivación de PKM2 específica de fibroblastos cardíacos agravó la fibrosis cardíaca, mientras que los ratones knockout de PKM2 específicos de fibroblastos cardíacos transfectados con PKM2 mutante resistente a SNO en lugar de PKM2 de tipo salvaje tenían función cardíaca. Mecánicamente, SNO-PKM2 impulsó una fisión mitocondrial excesiva y una disfunción mitocondrial al interferir con su interacción con la proteína reguladora de actina gelsolina. TEPP-46, un activador farmacológico de PKM2, alivió la fisión mitocondrial y la fibrosis cardíaca. Además, el medicamento mitapivat, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., mostró efectos preventivos y terapéuticos sobre la fibrosis cardíaca mediante la activación de PKM2.
CONCLUSIONES: SNO-PKM2 aumenta específicamente en fibroblastos cardíacos y fibroblastos cardíacos activados al inducir una fisión mitocondrial excesiva a través de una manera dependiente de gelsolina. Mitapivat es una posible opción terapéutica para atenuar la fibrosis cardíaca.
PubMed:41368700 | DOI:10.1161/CIRCULACIÓNAHA.125.075903