Choque. 9 de septiembre de 2025. doi: 10.1097/SHK.0000000000002695. En línea antes de imprimir.
ANTECEDENTES: La lesión cerebral traumática (TCE) es una amenaza creciente y poco reconocida para la salud pública con importantes complicaciones a largo plazo que sufren sus sobrevivientes. Los monocitos se encuentran entre las primeras células inmunitarias que se infiltran en el cerebro lesionado y tienen la capacidad de fomentar la reparación de heridas y promover la inflamación. La microglia, las células inmunes innatas residentes en el cerebro, impulsan la dirección a largo plazo de la respuesta inflamatoria dentro del cerebro lesionado. Los datos publicados anteriormente de nuestro laboratorio han demostrado que un curso breve de agotamiento de monocitos peri-lesión atenúa los déficits neurocognitivos a largo plazo y preserva la conectividad de la materia blanca después de la lesión. No obstante, aún se desconoce el papel que desempeñan los monocitos en la dirección de la respuesta inflamatoria local a la lesión a través de la interferencia con la microglía. Con este fin, planteamos la hipótesis de que los monocitos infiltrados dan forma a la respuesta transcripcional a largo plazo de la microglía a la TBI.
MÉTODOS: Para probar esta hipótesis, empleamos un diseño de estudio 2×2 que consta de cuatro grupos experimentales: TBI, simulado, TBI con depleción de monocitos y TBI con depleción de monocitos simulada. Se asignaron aleatoriamente ratones macho C57BL/6 a grupos. El agotamiento de monocitos y el agotamiento simulado se indujeron mediante inyección intravenosa de clodronato encapsulado en liposomas versus liposomas desnudos 24 horas antes de la TBI. El agotamiento se mantuvo mediante inyecciones repetidas los días 2 y 5. El agotamiento de monocitos se confirmó mediante citometría de flujo. La TBI se indujo utilizando nuestro modelo establecido de impacto cortical controlado. Se realizó un fenotipado conductual 30 días después de la lesión para evaluar la coordinación motora y la memoria. Los ratones fueron sacrificados en los días 1, 7, 14, 30 y 60 después de la lesión. Se recolectaron cerebros y se clasificaron las microglías mediante citometría de flujo. La respuesta transcripcional de la microglía entre grupos y momentos temporales se evaluó mediante secuenciación masiva de ARN.
RESULTADOS: Los ratones con escasez de monocitos demostraron una mejora en la coordinación motora, el aprendizaje contextual y asociativo y la memoria. Estas diferencias neurocognitivas se asociaron con perfiles transcripcionales microgliales claramente diferentes, evidentes dentro de las primeras 1 a 2 semanas posteriores a la lesión. En particular, la microglia dentro del grupo empobrecido de monocitos mostró una regulación positiva distinta de vías que incluyen la señalización sináptica, la regulación de la diferenciación neuronal y la activación de leucocitos mieloides en comparación con las de los grupos de TBI de vehículo. 60 días después de la lesión, la microglía del grupo con TBI empobrecido en monocitos tenía una regulación positiva de las transcripciones de la proteína de choque térmico en comparación con la microglía del grupo con TBI del vehículo.
CONCLUSIÓN: Estos datos muestran que el agotamiento breve de los monocitos periféricos peri-lesión puede tener un efecto neuroprotector después de una lesión cerebral traumática. Si bien los mecanismos de esta protección son multifactoriales, la alteración del perfil transcripcional a largo plazo de la microglía puede, en parte, ser responsable de las mejoras observadas en la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria. Las vías identificadas incluyen inflamación, neuroplasticidad y regeneración, y una respuesta de choque térmico neuroprotector. Estos datos justifican una mayor investigación sobre los posibles beneficios terapéuticos de la modulación inmune perilesión.
PubMed:40961400 | DOI:10.1097/SHK.0000000000002695