Choque. 9 de septiembre de 2025. doi: 10.1097/SHK.0000000000002688. En línea antes de imprimir.
ANTECEDENTES: La hemorragia intracerebral (HIC) induce disfunción en las células endoteliales microvasculares del cerebro (BMVEC), contribuyendo así a lesiones cerebrales secundarias. La evidencia emergente implica a METTL3 y HDAC6 como mediadores críticos de la inflamación y la ferroptosis que contribuyen al deterioro neurológico posterior a la HIC. La lovastatina exhibe propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y neuroprotectoras. Este estudio aclaró el potencial terapéutico de lovastatina para atenuar la lesión de BMVEC después de una HIC, mientras investigaba la participación mecanística de METTL3 y HDAC6 en este proceso protector.
MÉTODOS: El modelo de daño celular después de la ICH se generó estimulando BMVEC humanas con privación de oxígeno y glucosa (OGD) y hemina (OGD/H). El deterioro celular se evaluó detectando la permeabilidad. La viabilidad celular, la migración, la formación de tubos y la apoptosis se evaluaron mediante análisis de CCK-8, transwell, formación de tubos y citometría de flujo, respectivamente. Los niveles de TNF-α e IL-6 se detectaron mediante ELISA. La ferroptosis celular se analizó evaluando la expresión de factores relacionados. Se utilizaron ensayos de inmunoprecipitación de ARN metilado (MeRIP), RIP, PCR cuantitativa y tratamiento con actinomicina D para probar la relación METTL3/histona desacetilasa 6 (HDAC6).
RESULTADOS: La lovastatina protegió a las BMVEC de la disfunción provocada por OGD/H. Además, la lovastatina alivió el estrés oxidativo, la inflamación y la ferroptosis provocados por OGD/H en las BMVEC. Mecánicamente, se predijeron las posibles posiciones de acoplamiento de lovastatina con METTL3, y METTL3 estabilizó el ARNm de HDAC6 mediante la modificación del ARNm m6A. La lovastatina redujo los niveles de METTL3 y HDAC6 en BMVEC humanas estimuladas por OGD/H, y la lovastatina disminuyó la expresión de HDAC6 al regular negativamente METTL3. Además, la lovastatina alivió el deterioro, la inflamación y la ferroptosis de BMVEC inducida por OGD/H mediante la cascada METTL3/HDAC6.
CONCLUSIÓN: Nuestro estudio demuestra que la lovastatina suprime la inflamación y la ferroptosis inducida por OGD/H en BMVEC humanas a través de la potencial cascada METTL3/HDAC6, proporcionando evidencia novedosa del papel neuroprotector de la lovastatina.
PubMed:40961409 | DOI:10.1097/SHK.0000000000002688