Circulación. 24 de noviembre de 2025. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075057. En línea antes de imprimir.
ANTECEDENTES: La fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas representan una carga importante para la salud pública, pero la prevención sigue siendo difícil. Investigamos una variante genética que descubrimos que actúa como un bloqueo natural de los canales de sodio cardíacos de por vida.
MÉTODOS: Estudiamos el impacto del enriquecimiento finlandés. SCN5A variante sin sentido (rs45620037 [T220I]) sobre arritmias cardíacas, mortalidad asociada y fenotipos de ECG en un estudio observacional de cohortes múltiples con >1 millón de individuos en 3 cohortes (FinnGen, UK Biobank y Health 2000).
RESULTADOS: Identificamos efectos protectores del T220I sobre múltiples arritmias cardíacas comunes, en particular la fibrilación auricular (cociente de riesgos instantáneos [HR] por causa específica, 0,56 [IC del 95 %, 0,50-0,63]; pag<0.0001), but also ventricular premature depolarization or ventricular tachycardia, as well as increasing susceptibility to conduction-slowing conditions, such as sick sinus syndrome (mostly in older age groups). Overall, T220I conveyed protection from death resulting from cardiac arrahajournals.org/jouhythmia (HR, 0.65 [95% CI, 0.46-0.92]; pag=0,015) sin un efecto significativo sobre el riesgo de mortalidad general (HR, 0,92; pag=0,27). La heterocigosidad de T220I tuvo efectos electrofisiológicos similares a los de algunos bloqueadores farmacológicos de los canales de sodio, como el acortamiento significativo de los intervalos QT (-7,49 ms [IC del 95 %: -10,07 a -4,91] ms; pag=0,0037; n = 3188) en la cohorte Health 2000, que replicamos en el Biobanco del Reino Unido (n = 66 616). Además, T220I protegió de la insuficiencia cardíaca (izquierda) y la miocardiopatía dilatada. Después del infarto de miocardio, encontramos que el T220I aumentó el riesgo de mortalidad, lo que coincide con los efectos conocidos de los bloqueadores de los canales de sodio, que, sin embargo, se normalizaron al valor inicial de 10 a 15 años después del infarto de miocardio. Encontramos que T220I podría reducir una carga genética alta (es decir, una puntuación poligénica alta) para la fibrilación auricular al promedio de la población.
CONCLUSIONES: El SCN5A La variante T220I, consistente con un efecto débil de pérdida de función previamente descrito, actuó como un proxy genético para el bloqueo del canal de sodio cardíaco. Esto nos permitió obtener nuevos conocimientos potencialmente clínicamente relevantes para el bloqueo farmacológico de los canales de sodio, como después de un infarto de miocardio, que sería demasiado arriesgado para investigar con ensayos clínicos. Nuestros hallazgos también pueden inspirar el rediseño de los bloqueadores de los canales de sodio cardíacos.
PubMed:41277422 | DOI:10.1161/CIRCULACIÓNAHA.125.075057