Inmunol celular Mol. 2025 diciembre;22(12):1615-1628. doi: 10.1038/s41423-025-01367-7. Publicación electrónica de 2025, 12 de noviembre.
La viruela del simio, una enfermedad zoonótica causada por el virus de la viruela del simio (MPXV), tiene importantes implicaciones para la salud pública mundial. Los inflamasomas sirven como componentes cruciales del sistema inmunológico innato, detectan patógenos y desencadenan la muerte celular en las células infectadas para eliminar agentes dañinos. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos que gobiernan la activación de los inflamasomas durante la infección por MPXV siguen sin estar claros. Utilizando la detección del sensor inmunológico innato citosólico desactivado por CRISPR, identificamos AIM2 como el sensor de MPXV dentro del inflamasoma, un desencadenante de la muerte celular inflamatoria. Mecánicamente, AIM2 forma un complejo con moléculas esenciales de muerte celular, incluidas ASC y caspasa-1 (CASP1), sin interactuar con RIPK3 o CASP8. La pérdida de ASC, CASP1 o gasdermina D (GSDMD) redujo la muerte celular después de la infección por MPXV, mientras que la pérdida de GSDME, CASP3, CASP6, CASP7, CASP9, RIPK3 o MLKL no lo hizo. La muerte celular piroptótica se observó predominantemente en células infectadas, mientras que las vías de señalización apoptóticas y necroptóticas se activaron principalmente en células espectadoras no infectadas. Además, descubrimos que el factor de transcripción IRF1 sirve como regulador ascendente de AIM2, controlando la muerte celular dependiente de AIM2. En experimentos con ratones con deficiencia de AIM2 infectados con MPXV, observamos una disminución de las citocinas proinflamatorias, múltiples vías de muerte celular inflamatoria y migración de leucocitos, que culminaron en una mayor propagación viral. Los ratones CAST/EiJ sucumbieron a la infección con dosis altas de MPXV en 8 días, mientras que la inhibición de AIM2 aumentó la supervivencia, y el 10% de los ratones tratados con un inhibidor de AIM2 sobrevivieron a la infección. En un modelo de infección en dosis bajas, la inhibición de AIM2 redujo la producción de IL-1β e IL-18, la liberación de LDH y la patología tisular. Estos hallazgos resaltan el papel fundamental de la activación del inflamasoma mediada por AIM2, junto con múltiples vías de muerte celular programada, en la configuración de la respuesta inmune innata a la infección por MPXV, lo que ofrece información valiosa para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a AIM2 y la respuesta inmune innata más amplia contra la viruela simica.
PubMed:41225161 | DOI:10.1038/s41423-025-01367-7