Circulación. 10 de noviembre de 2025. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073527. En línea antes de imprimir.
ANTECEDENTES: La mielopoyesis de emergencia por células madre hematopoyéticas y progenitoras (HSPC) de la médula ósea exacerba la patología de la enfermedad en diversas enfermedades crónicas, incluido el infarto de miocardio (IM) y la aterosclerosis. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos que desencadenan la mielopoyesis en la médula ósea después de una lesión de un órgano distante, como un IM.
MÉTODOS: Ligamos la arteria coronaria descendente izquierda para inducir IM en ratones. Se detectaron y enumeraron vesículas extracelulares (pEV) derivadas de plaquetas en ratones y pacientes con IM utilizando NanoSight, ImageStream y citometría de flujo. El microARN en pEV se cuantificó utilizando una matriz de microARN. Utilizamos parabiosis, citometría de flujo, experimentos de transferencia adoptiva y ratones transgénicos para evaluar los efectos de los pEV y los microARN sobre el compromiso del linaje HSPC y la generación de células inflamatorias. Además, llevamos a cabo secuenciación de ARN, ensayo de luciferasa, sobreexpresión de genes in vivo mediada por lentivirus y ecocardiografía para evaluar el mérito de la lactoferrina/lactotransferrina en la patogénesis posterior al IM.
RESULTADOS: En este estudio, demostramos que los pacientes y los ratones con IM y los ratones con isquemia de las extremidades posteriores exhiben un mayor número de pEV circulantes, que, a su vez, aumentan el número de HSPC y la proliferación en la médula ósea, lo que lleva a la generación de células mieloides inflamatorias y a la progresión de la enfermedad. S100A8/9 (proteína A8/A9 de unión a calcio S100), un complejo de alarmina producido por cardiomiocitos después de un infarto de miocardio, indujo la secreción de pEV. La inhibición in vivo e in vitro de la activación plaquetaria y la exocitosis, y la endocitosis de HSPC, disminuyó notablemente la producción de pEV, la proliferación de HSPC y la generación de células mieloides en la hematopoyesis de emergencia. Una matriz de microARN reveló que los pEV aislados después de un IM tenían niveles elevados de carga de miR-499 y miR-184, que se enriquecieron en plaquetas reticuladas después de un IM. La sobreexpresión de miR-499 y miR-184 en HSPC de ratón y humana dio como resultado una mayor hematopoyesis y mielopoyesis. Los pEV deficientes en miR-499 fueron ineficaces para estimular la mielopoyesis de emergencia e inducir la remodelación cardíaca después de un infarto de miocardio. El análisis de secuenciación de ARN, el ensayo de luciferasa y la sobreexpresión de genes in vivo mediada por lentivirus demostraron que miR-499 se unía a la región 3′ de lactoferrina/lactotransferrina en HSPC para regular negativamente este gen, promoviendo la mielopoyesis y desencadenando inflamación.
CONCLUSIONES: Nuestro estudio sugiere que los pEV generados después de un IM inducen la proliferación de HSPC y la generación de células inflamatorias. Estos descubrimientos descubren varios objetivos terapéuticos para reducir la inflamación y la remodelación cardíaca después de un infarto de miocardio.
PubMed:41208706 | DOI:10.1161/CIRCULACIÓNAHA.124.073527