Genes (Basilea). 24 de octubre de 2025; 16 (11): 1252. doi: 10.3390/genes16111252.

Antecedentes/Objetivos: Variantes en el RYR1 El gen se asocia principalmente con la hipertermia maligna. Las variantes sin sentido son en gran medida las más comunes, mientras que las inserciones y duplicaciones representan menos del 10%. Nuestro objetivo fue investigar el efecto de una rara duplicación en el RYR1 gen con la variabilidad del fenotipo de susceptibilidad a la hipertermia maligna. Métodos: Utilizamos detección de variantes del exoma, prueba de contractura in vitro, examen anatomopatológico de la biopsia muscular, análisis RT-qPCR para RYR1 expresión relativa. Resultados: Identificamos una familia con dos hermanos afectados que portaban una inserción de 18 pares de bases en el exón 91 del RYR1 gen, lo que resulta en una duplicación en marco de 6 aminoácidos (c.12835_12852 dupGAGGGCGCGGCGGGGCTC: 162 p.G4279_T4284insAAGLEG). Esta variante se encontró con una frecuencia del 0,0007% en gnomAD y estuvo ausente en 1200 controles brasileños. Clasificada primero como Variante de Importancia Incierta (VUS), con los datos moleculares y fisiológicos de nuestra familia pudimos reclasificarla llegando a 5 puntos, lo que sigue siendo una VUS pero en el límite de la probabilidad patógena. Expresión relativa del ARNm muscular de RYR1 en los dos pacientes se identificó una reducción de ~50%, lo que sugiere un posible alelo hipomórfico. Conclusiones: Los patomecanismos de RYR1 Las variantes genéticas en la hipertermia maligna se asocian principalmente con mecanismos de ganancia de función, pero las pequeñas inserciones a menudo pueden provocar una pérdida de función o un plegamiento inadecuado de la proteína. Este estudio añade evidencia a la posibilidad de que la duplicación en esta región pueda causar defectos estructurales y un fenotipo más severo en los pacientes.

PubMed:41300704 | DOI:10.3390/genes16111252