Choque. 5 de septiembre de 2025. doi: 10.1097/SHK.0000000000002703. En línea antes de imprimir.
JUSTIFICATIVA Y OBJETIVO: La sepsis, un síndrome inflamatorio sistémico, con frecuencia conduce a una pérdida y disfunción sustancial del músculo esquelético, lo que perjudica gravemente el pronóstico del paciente. El receptor P2X7 es un canal catiónico dependiente de ATP implicado en la inflamación y la muerte celular. Aunque su papel en el sistema inmunológico se ha estudiado ampliamente, su perfil de expresión y mecanismo patogénico en la atrofia del músculo esquelético inducida por sepsis aún no están claros. Este estudio tuvo como objetivo investigar el papel funcional del receptor P2X7 en la lesión muscular asociada a la sepsis y su potencial como objetivo terapéutico.
MÉTODOS: Se estableció un modelo de sepsis murina mediante cirugía de ligadura y punción cecal (CLP). Se evaluaron los cambios temporales en la expresión del receptor P2X7 en los músculos gastrocnemio (GP) y tibial anterior (TA). Los estudios funcionales se realizaron utilizando ratones knockout para P2X7 (P2X7⁻/⁻) y el antagonista específico de P2X7 A-740003. La atrofia del músculo esquelético, las respuestas inflamatorias y la activación de la vía de señalización del inflamasoma NLRP3 se evaluaron sistemáticamente mediante transferencia Western, qPCR, tinción con hematoxilina-eosina, análisis del área transversal de fibras musculares y medición de citocinas inflamatorias.
RESULTADOS: En el modelo de sepsis inducida por CLP, la expresión del receptor P2X7 en los músculos GP y TA se reguló positivamente de manera dependiente del tiempo. La eliminación del gen P2X7 atenuó significativamente la pérdida de peso corporal, la reducción de la masa muscular y la atrofia de las fibras musculares, restableció la fuerza de agarre y suprimió la expresión de genes relacionados con la atrofia (miostatina, atrogina-1 y MuRF1). Además, redujo notablemente los niveles de IL-6, IL-18 e IL-1β tanto en el músculo esquelético como en el plasma, lo que indica un efecto antiinflamatorio. La deficiencia de P2X7 también inhibió significativamente la expresión de los componentes del inflamasoma NLRP3, caspasa-1 y GSDMD, bloqueando así la vía de señalización de la piroptosis. La inhibición farmacológica con A-740003 mostró una mitigación de la atrofia muscular dependiente de la dosis, lo que respalda aún más el potencial terapéutico de apuntar a P2X7.
CONCLUSIÓN: El receptor P2X7 contribuye a la atrofia del músculo esquelético inducida por la sepsis al promover la inflamación y la degradación de las proteínas musculares mediante la activación de las vías del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis. La inhibición genética o farmacológica de P2X7 alivia significativamente el daño muscular y la pérdida funcional. Estos hallazgos proporcionan evidencia experimental sólida que respalda a P2X7 como un posible objetivo terapéutico para la miopatía asociada a sepsis.
PubMed:40961379 | DOI:10.1097/SHK.0000000000002703